Den tidligere straffedømte Russell Gaines (Garrett Hedlund) prøver å gjenoppbygge livet med hjelp fra faren (Mel Gibson) i en råbarka by i Mississippi hvor rettferdighet og lov er to vidt forskjellige ting. Hans nye liv blir kaotisk når han treffer på Maben (Willa Fitzgerald) og hennes unge datter, som flykter fra et åsted der den lokale sheriffen har blitt skutt. Men Maben har hemmeligheter, og Russells kriminelle fortid gjør ham mistenkt. Paret blir nødt til å slå seg sammen og stikke av. Men sakte innhenter deres voldelige fortid dem, og deres eneste sjanse til å overleve er å lære å stole på hverandre. Desperation Road er en actionthriller om den dødelige kombinasjonen av hevn, renselse og rettferdighet, basert på romanen til Michael Farris Smith