I NCIS: Los Angeles sesong fem heves trusselnivået for landets elitegruppe av agenter. Teamleader spesialagent "G" Callen og partner Sam Hanna er kameleoner og mestere i å forvandle seg til spaneroppdrag. Sammen med resten av teamet må de stoppe en mesterhjerne fra å bombe et tog, de må løse et topphemmelig, vaksinerelatert mord og begi seg ut på et redningsoppdrag i Afghanistan for å redde en av sine egne. Denne sammensveisede agentgruppen har tilgang til aller siste teknologi og er helg avhengige av hverandre for å få bekjempet landets farligste kriminelle - og sikre rettferdighet for alle.