I 1952 legger den alvorlige medisinstudenten Ernesto Guevara de la Serna («Che» Guevara) og hans venn, den kvinneglade biokjemikeren Alberto Granado ut på en reise for å oppdage det virkelige Sør-Amerika. De starter turen som romantiske svermere, men på den åtte måneder lange reisen setter møtet med kuede arbeidere og en koloni av spedalske varige spor og leder dem inn i andre livsløp... Filmen er basert på boken The Motorcycle Diaries: A Journey Around South America av "Che" Guevara, regissør Walter Salles samtaler med Alberto Granado og medlemmer av familien Guevara, og Alberto Granados bok With Che Through Latin-America. Alberto Granado har siden levd et liv i medisinens tjeneste, mens Ernesto Guevara ble legendarisk som den revolusjonære "Che". I 1956 tok han opp kampen mot Batista-regimet på Cuba sammen med Fidel Castro. "Che" ble direktør for Cubas nasjonalbank og industriminister. Han forlot Cuba i 1965 og ble drept i Bolivia to år senere som leder for en geriljagruppe. I 1997 ble levningene hans lokalisert og brakt til Cuba.