Sagaen Lonesome Dove innholder all den dramatikk og romantikk vi assosierer med det gamle amerikanske Vesten. McRae og Call slutter seg til en Ranger-trop under ledelse av den velutdannede og eksentriske Captain Scull (Val Kilmer), og de tar opp jakten på tre fredløse: comanche-høvdingen Buffalo Hump (Wes Studi), comanche-hestetyven Kicking Wolf (Jonathan Joss) og Ahumado (Sal Lopez), den livsfarlige meksikanske røverkongen med en forkjærlighet for sakte tortur. Sammen kjemper de for å beskytte nybyggerlandet mot de ukuelige comanchene, som forsvarer territoriet sitt og levemåten sin.