I "Romance & Cigarettes" møter vi alminnelige hverdagsslitere som ikke alltid klarer å sette ord på det hjertet renner over av. Også Nick Murder (James Gandolfini) har erfaringer, lengsler og drømmer han ikke klarer å snakke åpent om. Han er gift og har tre døtre. Men akkurat nå er Nick fullstendig fortapt i den forførende, rødhårede fristerinnen Tula (Kate Winslet). For Nicks kone Kitty (Susan Sarandon) er Nicks utroskap dråpen som får begeret til å flyte over. Hun har fullstendig mistet troen på sin ektemann og hennes vrede går ut over alle, ikke mist henne selv. Så skjer det noe som endrer Nicks oppfatning av hva som virkelig betyr noe i livet. Han må prøve å gjenvinne Kittys kjærlighet og respekt før det er for sent...