Glass fortsetter der Split avsluttet og Dunn jager nå Crumbs overnaturlige alter ego The Best i en intensiv jakt. I skyggene venter Prince, som sitter på avgjørende hemmeligheter som kan avsløre begge to. Fra Unbrekable får vi et gjensyn med Bruce Willis i rollen som David Dunne og Samuel L. Jackson som Elija Price, også kjent under pseudonymet Mr Glass. James McAvoy returnerer fra Split og fortsetter i rollen som Kevin Wendell Crump og alle de ulike personlighetene som han har. Også Anya Taylor-Joy, som spilte Casey Cooke, den eneste fangen som overlevde møtet med The Beast, returnerer i sin rolle.